Cette série met en scène Gregory House (incarné par Hugh Laurie), médecin passionné par les maladies rares, personnage arrogant, cynique et asocial touchant à la misanthropie, doté d'une claudication due à une douleur de la jambe droite provenant d'un infarctus consécutif à un anévrysme thrombosé qui a coupé la circulation de sa jambe. Il marche avec une canne et abuse de Vicodin (un analgésique).
Médecin brillant mais à tendance misanthrope, House ne s'intéresse guère aux maladies ordinaires facilement diagnostiquables. Mais il les rencontre occasionnellement au cours des épisodes, ces « distractions » par rapport au cas principal traité dans l'épisode, l'aidant parfois à adopter une nouvelle approche grâce aux informations qu'elles lui apportent.
Chaque épisode de la série s'articule autour d'un cas principal (à la différence des séries médicales Urgences et Grey's Anatomy, où l'intrigue porte sur plusieurs patients à chaque épisode). Avant le générique, le cas principal de l'épisode est présenté, puis House le prend en charge avec son équipe. Présentée comme une enquête policière, la recherche de la maladie et du bon traitement font l'objet d'une étude minutieuse. Comme dans la série Les Experts, l'intrigue plonge le téléspectateur dans le corps du patient, à la découverte de la source du problème. Parallèlement à l'étude du cas principal, le docteur House est obligé d'assurer à l'hôpital des consultations ordinaires, qu'il cherche généralement à éviter.
L'équipe du docteur House confronte ses hypothèses, essaie des traitements, se trompe souvent et aggrave le cas du patient. Heureusement, Gregory House trouve presque toujours la solution à temps, avec parfois une certaine chance...
Acteurs principaux
* Hugh Laurie (VF : Féodor Atkine) : docteur Gregory House, spécialiste en maladies infectieuses et en néphrologie, chef du département diagnostic
* Lisa Edelstein (VF : Frédérique Tirmont) : docteur Lisa Cuddy, administratrice de l'hôpital
* Omar Epps (VF : Lucien Jean-Baptiste) : docteur Eric Foreman, neurologue du département diagnostic
* Robert Sean Leonard (VF : Pierre Tessier) : docteur James Wilson, chef du département oncologie
* Jennifer Morrison (VF : Cathy Diraison) : docteur Allison Cameron, immunologiste du département diagnostic
* Jesse Spencer (VF : Guillaume Lebon) : docteur Robert Chase, intensiviste du département diagnostic
Acteurs récurrents
* Chi McBride : Edward Vogler, directeur éphémère du conseil d'administration de l'hôpital (saison 1)
* Sela Ward (VF: Céline Monsarrat): Stacy Warner, avocate de l'hôpital et ex-compagne de House (saison1 et 2)
* Currie Graham : Mark Warner, mari de Stacy (saison 1 et 2)
* David Morse : Michael Tritter, policier et adversaire de House (saison 3)
